Beschreibung

Der Krankheitsbeginn der infantilen Form liegt im Alter von 2-6 Monaten und wird in 3 Phasen eingeteilt. Symptome der ersten Phase sind Irritabilität, Steifheit, schlechte Kopfkontrolle, Probleme bei der Nahrungsaufnahme, intermittierendes Einklappen der Daumen, Episoden erhöhter Temperatur und Entwicklungsverzögerung. Mögliche Symptome der zweiten Phase sind hypertone Krisen mit Opisthotonus, myoklonischen Anfällen, Entwicklungsregression, Ballen der Faust und eingeschränkte Sehfähigkeit. Symptome der dritten Phase sind Hypotonie, Blindheit und Taubheit. Die Patienten treten in ein Wachkoma ein und sterben vor dem Alter von 2 oder 3 Jahren, in der Regel im Gefolge von Atemwegsinfektionen. Die Symptome der spät-infantilen/juvenilen (1-8 Jahre) und adulten (>8 Jahre) Formen sind sehr unterschiedlich. Die Progression verläuft unterschiedlich schnell (in der Regel langsamer bei älteren Patienten). Patienten mit Beginn im spät-infantilen/juvenilen Alter ähneln am stärksten den infantilen Patienten. Die ersten Symptome bei adulten Formen sind oft Schwäche, Gangstörungen (spastische Paraparese oder Ataxie), brennende Parästhesien, Hemiplegie und/oder Visusverlust mit oder ohne periphere Neuropathie. Die kognitive Regression ist variabel, bei den adulten Formen fehlt sie oft.

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Ätiologie

Ursache der Erkrankung sind Mutationen im GALC-Gen (14q31). Es kodiert das lysosomale Enzym Galactocerebrosidase, das die Abspaltung der Galaktose von Galactocerebrosid und Galactosylsphingosin (Psychosin) katalysiert. Die Akkumulation des zytotoxischen Psychosins führt zur Apoptose der Oligodendrozyten und zur Demyelinisierung des ZNS und PNS. In seltenen Fällen wird die infantile Krabbe-Krankheit durch eine Mutation im Prosaposin-Gen (PSAP; 10q21-q22) verursacht. Dieses Gen kodiert das Sphingolipid-Aktivator-Protein Saposin-A, das für die GALC-Aktivität benötigt wird.

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Diagnostische Verfahren

Zum klinischen Verdacht führen das klinische Bild, die verlangsamte Nervenleitungsgeschwindigkeit, EEG-Veränderungen und und die Befunde des zerebralen MRI mit Veränderungen der weißen Substanz (Demyelinisierung, Gliose, zerebrale Atrophie im Spätstadium, zerebrale Verkalkungen). Die Bestimmung der Enzymaktivität in Leukozyten oder kultivierten Fibroblasten ergibt in fast allen Fällen eine mangelnde Aktivität der GALC. Ein charakteristischer histologischer Befund der weißen Substanz sind Globoidzellen (oft mehrkernige, von Makrophagen hergeleitete Zellen, die nicht-hydrolysiertes Galactocerebrosid enthalten). Die Mutationsanalyse bestätigt die Diagnose.

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Differentialdiagnose

Differentialdiagnosen sind: Metachromatische Leukodystrophie, GM1-Gangliosidose, GM2-Gangliosidose, Canavan-Krankheit, Enzephalopathie aufgrund eines Prosaposinmangels, die X-chromosomale Adrenoleukodystrophie, Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit und Alexander-Krankheit (siehe jeweils dort).

Pränataldiagnostik

Bei bekannter krankheitsverursachender Mutation ist eine pränatale Diagnose (enzymatischer Assay oder Mutationsanalyse) möglich.

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Genetische Beratung

Die Krabbe-Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt, den Familienmitgliedern soll eine genetische Beratung angeboten werden.

Management und Behandlung

Einzig verfügbare Behandlung ist die hämatopoetische Stammzelltransplantation bei präsymptomatischen infantilen Patienten und bei leicht betroffenen Patienten mit spätem Beginn. Durch sie kann das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamt werden. Weitere Behandlungsmöglichkeiten (d.h. Chaperon-Therapie, Enzymersatztherapie, Gentherapie) werden derzeit im Tierversuch untersucht.

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Prognose

Die meisten Patienten mit der infantilen Fällen versterben im Gefolge der Neurodegeneration im frühen Alter von < 2-3 Jahren. Bei spät-infantilen/juvenilen Patienten endet die Erkrankung in der Regel 2-7 Jahre nach dem Auftreten der ersten Symptome letal. Patienten mit Beginn der Symptome im Erwachsenenalter können viele Jahre überleben.